Пегасис (Pegasys)

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Фармакологическое действие

Интерферон связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.

Стимулирует продукцию эффекторных белков, таких как неоптерины и 2′,5′-олигоаденилатсинтетаза (2′,5′-ОАС). Через 3-6 ч после однократного п/к введения препарата быстро возрастает активность 2′,5′-ОАС (маркер противовирусной активности), которое сохраняется более 1 нед и превышает таковое после однократного п/к введения интерферона в дозе 3 или 18 МЕ.

У лиц старше 62 лет концентрация и продолжительность активности 2′,5′-ОАС после однократной п/к инъекции меньше, чем у лиц более молодого возраста. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью вызывает значительно менее выраженное повышение активности 2′,5′-ОАС. Подтверждена клиническая эффективность препарата при лечении взрослых пациентов с компенсированным хроническим гепатитом С и наличием вирусной РНК, с гистологически подтвержденным диагнозом цирроза или начинающегося цирроза, ранее не получавших лечение интерфероном.

В режиме монотерапии обеспечивает высокие устойчивые вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в т.ч. инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологического ремиссии. В дозе 180 мкг 1 раз в неделю снижает концентрации вирусной РНК ниже предела определения (менее 100 копий/мл, что эквивалентно 50 МЕ/мл) у 71-82% больных с компенсированным хроническим гепатитом С, наличием вирусной РНК, с гистологически подтвержденным диагнозом цирроза или начинающегося цирроза, ранее не получавших лечение интерфероном.

У больных с циррозом печени терапия в дозе 180 мкг снижает концентрацию вирусной РНК ниже предела определения у 55% пациентов. Препарат обеспечивает полное подавление вируса гепатита С в течение всего 7-дневного междозового интервала. После комбинированной терапии с рибавирином в течение 48 нед у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, положительным результатом теста на вирусную PHK, повышенной активностью АЛТ и гистологическим диагнозом хронического вирусного гепатита С, которые не получали ранее лечения интерфероном и (или) рибавирином устойчивая вирусологическая ремиссия определяется у 76% пациентов с генотипом 2-3 и у 51% с генотипом 1.

Гистологический ответ на лечение зарегистрирован у 80% больных после проведения парной биопсии, по сравнению с 72% и 76% в группах, получавших монотерапию препаратом или комбинацию интерферона альфа2b с рибавирином соответственно. У большинства больных, получавших препарат, нормализуется или снижается активность АЛТ в сыворотке. Однако, активность АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения даже у пациентов, у которых исчезает вирусная РНК. Вне зависимости от нормализации активности АЛТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения препаратом. Нейтрализующие антитела к интерферону альфа-2а были выявлены у 3.9% больных получавших терапию препаратом или комбинацию пэгинтерферон альфа-2a и рибавирин. Клиническое значение появления нейтрализующих антител неизвестно.

Режим дозирования

П/к в область передней брюшной стенки или бедра, 180 мкг 1 раз в неделю. Курс лечения — 48 нед.

У больных, у которых к концу 12-й недели терапии в дозе 180 мкг концентрация вирусной РНК не снижается ниже предела определения, достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно.

Больным, у которых отмечается эффект через 12 нед терапии, рекомендуется продолжать лечение до 24-48 нед.

После получения вирусологических результатов следует решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота стабильной вирусологической ремиссии у пациентов, не ответивших на терапию, составляет менее 2%. Однако, у отдельных больных с циррозом может быть оправдано продолжение лечения, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии.

Дозы рибавирина при назначении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a:

суточная доза рибавирина при генотипе 1 и 4 и массе тела менее 75 кг — 1000 мг, курс лечения — 48 нед, при генотипе 1 и 4 и массе тела 75 кг и более — 1200 мг, курс лечения — 48 нед; при генотипе 2 и 3 — 800 мг, курс лечения 24 нед. Не выявлено преимуществ терапии длительностью более 24 нед у больных с генотипом 2 и 3. Результаты исследований генотипов 5 и 6 недостаточны для рекомендаций по режиму дозирования.

Если модификация дозы требуется из-за развития побочных реакций (клинических или лабораторных) средней и тяжелой степени, достаточно снизить дозу до 135 мкг, в некоторых случаях — до 90 или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы до первоначальной. Снижение дозы рекомендуется при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750/мкл. При нейтропении менее 500/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока показатель не превысит 1000/мкл. Применение следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем числа нейтрофилов. Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при тромбоцитопении менее 50000/мкл. При нейтропении менее 25000/мкл препарат отменяют.

При циррозе печени (класс А по шкале Чайлд-Пьюга) коррекции дозы не требуется. У больных с декомпенсированной печеночной недостаточностью применение препарата не изучалось. При прогрессирующем повышении активности АЛТ (по сравнению с показателями до начала терапии), дозу снижают до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается гипербилирубинемией или признаками декомпенсации печеночной недостаточности, препарат следует отменить.

Рекомендуется снижение дозы до 135 мкг у пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих сеансы гемодиализа.

Коррекция дозы у пациентов с депрессией:

При легкой степени — коррекции дозы не требуется, необходимо наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния — продолжить еженедельное наблюдение; при нормализации — обычный режим наблюдения; при ухудшении — специфическая антидепрессивная терапия.

При средней степени тяжести — снижение дозы до 135 мкг (в некоторых случаях до 90 мкг), наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния — продолжают прием препарата в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах в течение 4 нед — обычный график наблюдения и прием препарата в сниженной или первоначальной дозе.

При тяжелой депрессии — отмена препарата, консультация психиатра, проведение специфической терапии.

Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а у пациентов с анемией: Hb менее 10 г/дл (без сопутствующей патологии ССС) — снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 8.5 г/дл — отмена рибавирина. Hb 2 г/дл или более в течение 4 нед терапии у пациентов со стабильным заболеванием ССС в анамнезе — снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозы — отмена рибавирина. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

С частотой более 10% при комбинированном лечении с рибавирином (по всем показаниям):

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия.

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушения сна, в т.ч. бессонница, головокружение (кроме системного), нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражительность, беспокойство.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи.

Прочие: слабость, анорексия, снижение массы тела, тремор, лихорадка, реакции в месте введения, боль в спине.

С частотой 1-10%:

Инфекции: простой герпес, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, пневмония.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: лимфоаденопатия, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: гипо- или гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: нарушение памяти, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушение вкусовых ощущений, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, ночные кошмары, обморок, апатия, возбудимость, заторможенность.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазах, вертиго, боль или звон в ушах.

Со стороны ССС: сердцебиение, периферические отеки, тахикардия, «приливы».

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, ринит, назофарингит, отек околоносовых пазух, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит, хейлит.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, потливость по ночам.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: оссалгия, боль в шее, мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция.

Прочие: гриппоподобный синдром, недомогание, жажда, липодистрофия.

Редко (в т.ч. при монотерапии):

инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицидальные попытки, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественные новообразования печени, пептическая язва, кровотечения из ЖКТ, панкреатит, аритмия (в т.ч. суправентрикулярная, фибрилляция предсердий), повышение АД, инфаркт миокарда, ХСН, боль в грудной клетке, перикардит, аутоиммунные заболевания (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз, ревматоидный артрит, тиреоидит, СКВ), миозит, периферическая нейропатия, саркоидоз; ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница, мультиформная эритема; язвы роговицы, кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, тромбозы артерий или вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва; интерстициальный пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии; кома, кровоизлияние в головной мозг, психические расстройства, в т.ч. галлюцинации.

Лабораторные показатели: угнетение функции костного мозга, анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, цитопения, повышение активности АЛТ, гипербилирубинемия, изменения содержания гормонов щитовидной железы, гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия. Очень редко — панцитопения, апластическая анемия, гиперлактацидемия/лактатацидоз. Снижение абсолютного числа CD4+ лимфоцитов без изменения их % содержания (возвращается к исходному в конце периода налюдения без лечения). У 3% пациентов с хроническим гепатитом С (в т.ч. при комбинированном лечении с рибавирином) наблюдалось образование антител к интерферону в низком титре (клиническое значение и связь с эффективностью лечения не установлены).

• Показания
• Противопоказания

• хронический гепатит С (у взрослых с положительной РНК ВГС, без цирроза или с компенсированным циррозом, в т.ч. и с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ (монотерапия или комбинация с рибавирином).
• комбинация с рибавирином у пациентов, ранее не получавших терапию, или при неэффективности предшествующей монотерапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной с рибавирином терапии.
• хронический гепатит В (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом).

• повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата;
• аутоиммунный гепатит;
• тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени;
• цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС;
• гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в т.ч. с нестабильным, плохо контролируемым течением в предшествующие 6 мес;
• детский возраст до 3 лет (в связи с содержанием в качестве вспомогательного вещества бензилового спирта);
• беременность;
• период кормления грудью.

Дополнительно для комбинации Пегасиса с рибавирином

Необходимо учитывать противопоказания для рибавирина.

С осторожностью:

• сердечно-сосудистые заболевания;
• аутоиммунные заболевания;
• псориаз;
• депрессии в анамнезе;
• нейтрофилы — +-лимфоциты — +-лимфоциты — менее 100 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 — >5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v.5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.